Il dottor Gregory House, grande esperto di malattie infettive, è un vero e proprio genio della medicina. Una diagnosi sbagliata gli ha fatto perdere l'uso di una gamba e ora è costretto a imbottirsi di farmaci antidolorifici e a camminare con un bastone. Si occupa soltanto dei casi più difficili, mentre gli altri pazienti sono per lui solo una perdita di tempo, soprattutto quando in tv c'è General Hospital, la sua soap opera preferita. Ogni puntata un nuovo caso da risolvere per il dottor House e per la sua équipe di giovani e preparatissimi specialisti. Insieme a loro c'è Lisa Cuddy, primario di medicina e direttrice dell'ospedale, con cui c'è una strana e particolare alchimia. Contiene gli episodi della seconda stagione.